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篇1

關(guān)鍵詞 促性腺素釋放激素類似物 中樞性性早熟 身高 體重指數(shù)

中圖分類號(hào)：R977.12； R585 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2014）15-0021-04

Evaluation of the efficacy and safety of domestic gonadotropin releasing hormone analogue in the treatment of girls with idiopathic central precocious puberty

XI Li*， ZHAO Zhuhui， CHENG Ruoqian， LUO Feihong**

（Department of Pediatric Endocrinology and Inborn Metabolic Diseases，

Children’s Hospital of Fudan University， Shanghai 201102， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the efficacy and safety of domestic gonadotropin releasing hormone analogue （GnRHa） in the treatment of girls with idiopathic central precocious puberty （ICPP）. Methods： Thirty-five ICPP girls （average age 8.17±2.01 years） who received the therapy of delayed release leuprorelin acetate microspheres for injection were enrolled. The changes of body height， secondary sex characters， bone age， body mass index， uterus and ovaries， and the serum level of FSH， LH and E2 were observed after 6 months of GnRHa treatment. Height standard deviation scores （SDS） for both chronological age （HtSDSCA） and bone age （HtSDSBA） were analyzed. Adverse reactions during treatment were evaluated. Results： Bone ages of 35 ICCP girls were significantly suppressed after 6 months of treatment. HtSDSCA， HtSDSBA and predictheights （PAH） were increased. The serum level of FSH， LH and E2 decreased to the prepubertal level. Breasts sizes were significantly reduced and 4 cases with menarche represented amenorrhea. No significant adverse reactions were observed during the treatment and the body mass index of the patients had no significant changes. Conclusion： Domestic GnRHa therapy can effectively suppress the development of sex characters， reduce the bone age-chronologic age advancement and improve the PAH of girls with ICPP. Therefore， it is more economical and practical for clinical practice and worthy of clinical use.

KEY WORDS gonadotropin releasing hormone analogue； central precocious puberty； body height； body mass index

性早熟是指女童在8歲前、男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。由于社會(huì)的發(fā)展、生活水平的提高及生活方式的改變，我國(guó)兒童性早熟的發(fā)病不斷增加[1]，已成為兒童常見的內(nèi)分泌疾病，性早熟問題也逐步引起人們的重視。CPP對(duì)患兒的主要影響是骨齡提前而使成年身高減損，初潮早現(xiàn)以及由其帶來的心理不適應(yīng)。因此，延緩青春期發(fā)育、及早干預(yù)治療顯得尤為重要。

促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)CCP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。是通過基因工程對(duì)天然GnRHa的結(jié)構(gòu)和劑型的改變合成的，GnRHa比天然的GnRH生物利用度高，對(duì)GnRH受體的親和性較強(qiáng)。GnRHa使GnRH受體產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)，對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生高度抑制作用，抑制卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）的分泌，致使性腺合成和分泌性激素顯著減少。它不僅可以抑制已經(jīng)啟動(dòng)的性腺軸，而且可以抑制第二性征的發(fā)育，防止骨骺的過早閉合，最終使受損的成年身高有所改善[3]。

國(guó)內(nèi)目前應(yīng)用的GnRHa緩釋型制劑有醋酸亮丙瑞林和曲普瑞林，多為進(jìn)口制劑。本文分析了我院35例特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICCP）患兒采用國(guó)產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（商品名：貝依，上海麗珠制藥有限公司）治療的療效及其安全性，為其進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供借鑒。本研究用藥均得到患兒及家長(zhǎng)的知情同意。

對(duì)象與方法

對(duì)象

2013年1月-2013年9月來我院內(nèi)分泌專科就診的診斷為ICCP的女孩共35例，初診年齡（8.17±2.01）歲。其中，10 例患兒B2期，22 例患兒B3期，3例B4 期；月經(jīng)初潮患兒4例。以上病例均符合入選及排除標(biāo)準(zhǔn)[1， 3]。

入選標(biāo)準(zhǔn)：女童8歲前發(fā)育或10歲前月經(jīng)初潮；生長(zhǎng)加速，每年超過7 cm；骨齡提前2 歲以上；盆腔B超見子宮增大，卵巢內(nèi)有直徑>4 mm的卵泡；性腺激素或促性腺激素達(dá)到青春期水平，GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH>5 IU/L，LH峰值/FSH峰值>0.6（化學(xué)發(fā)光法）。同時(shí)完善全身體檢、血生化、腎上腺激素水平檢查、頭顱影像學(xué)檢查排除腦部占位性病變、性腺、腎上腺病變及非GnRH 依賴性性早熟、醫(yī)源性或外源性甾體類激素接觸引起的性早熟。所有病例均已排除生長(zhǎng)激素缺乏。

方法

治療方法

入選對(duì)象均采用國(guó)產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（3.75 mg/支）治療，每28～35 d皮下注射1次，初始劑量為100～120 μg/kg，3月后據(jù)性腺抑制及身高增長(zhǎng)情況，逐步減少劑量至70～90 μg/kg。

觀察指標(biāo)及方法

分別于用藥后3月、6月監(jiān)測(cè)患兒身高、體重、第二性征，每3～6月隨訪子宮、卵巢B超，復(fù)查血性激素水平[FSH、LH、雌二醇（E2）]，每6個(gè)月復(fù)查骨齡。部分病例隨訪血尿常規(guī)、肝腎功能、胰島素樣生長(zhǎng)因子。同時(shí)鼓勵(lì)患者多做跳躍運(yùn)動(dòng)，補(bǔ)充鈣劑，保證睡眠，以盡可能增加生理性生長(zhǎng)速率。

檢查方法

1） 身高：由專人使用同一測(cè)量工具測(cè)身高3次，取其平均值；

2） 性征變化：觀察大小變化及Tanner分期情況；

3） 子宮和卵巢變化：B超檢查子宮長(zhǎng)徑，計(jì)算卵巢體積，并觀察卵泡數(shù)量及大??；

4） 骨齡（BA）：G-P圖譜評(píng)判骨齡[4]；

5） 預(yù)測(cè)成年身高：采用Bayley-Pinneau法[5]預(yù)測(cè)成年身高；

6） 遺傳靶身高（THt）估計(jì)：THt=（父親的身高+母親的身高-13 cm）/2；

7） 身高以標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）為參數(shù)計(jì)算單位：以2005年9市城區(qū)女童身高資料參照值[6]計(jì)算身高的SDS（HtSDS），HtSDS=（實(shí)測(cè)身高-同齡身高的均值）/同齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差，按年齡的HtSDS表示為HtSDSCA，按骨齡的HtSDS表示為HtSDSBA；

8） 計(jì)算體重指數(shù)（BMI）：BMI=體重（kg）/身高（m2）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。數(shù)據(jù)用（±s）表示，均數(shù)的統(tǒng)計(jì)采用配對(duì)t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，P

結(jié)果

一般資料

本組35例女童ICPP患兒的平均治療年齡為（8.1± 1.96）歲，均完成6個(gè)月療程。

骨齡變化

BA的增長(zhǎng)明顯低于實(shí)際年齡（CA）的增長(zhǎng)，治療6個(gè)月BA增長(zhǎng)（0.21±0.44）歲。BA/CA由治療前的1.3±0.2下降至1.24±0.23，且治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

身高及預(yù)測(cè)身高變化

治療前預(yù)測(cè)成年身高（152.09±7.98）cm，與遺傳靶身高相比明顯落后，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P

對(duì)患者性征、性腺軸改變及性激素水平的影響

GnRHa治療3月后患兒第二性征明顯抑制，10例Tanner分期在B2期、18例在B3期者治療后3月完全回縮，4例B3期患兒于治療后6月左右完全回縮，3例B4期患兒未完全退縮，但出現(xiàn)腺結(jié)變軟，乳腺未增大。35例患兒治療6個(gè)月后子宮容積、卵巢容積和最大卵泡直徑從治療前在青春期大小縮至青春前期大小，且所有患兒經(jīng)治療后FSH、LH、E2基礎(chǔ)值均明顯下降至青春期前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

本組研究結(jié)束后患兒體重指數(shù)較治療前無明顯增加，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。35例患兒均未觀察到明顯不良反應(yīng)。

討論

GnRHa是國(guó)內(nèi)外目前治療CPP的首選方法。國(guó)產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球既往主要用于婦科對(duì)子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的治療，近兩年批準(zhǔn)使用于治療兒童性早熟，但相關(guān)的報(bào)道較少。GnRHa治療過程中最顯著的改變是骨齡進(jìn)展的減慢，通過BA/CA的減小來實(shí)現(xiàn)改善預(yù)測(cè)成年身高和成年身高的目標(biāo)。

女孩CCP是由于下丘腦-垂體-卵巢功能提前被激活，使生長(zhǎng)發(fā)育提前，骨骺過早閉合，導(dǎo)致終身高矮小。治療CCP的目的是改善患兒最終成年身高，控制和減緩第二性征成熟程度和速度。對(duì)女童而言，要預(yù)防初潮早現(xiàn)，恢復(fù)其實(shí)際年齡應(yīng)有的心理行為。

本研究結(jié)果顯示，國(guó)產(chǎn)GnRHa能有效抑制第二性征發(fā)育，應(yīng)用3～6個(gè)月以后縮小甚至恢復(fù)到青春前期水平，治療6個(gè)月子宮、卵巢容積明顯縮小，卵泡大小回縮至青春前期。在治療6個(gè)月時(shí)，檢測(cè)FSH、LH、E2均恢復(fù)到青春前期水平。

骨齡與年齡的比值（BA/CA）可視為骨成熟的指標(biāo)。GnRHa不僅能抑制垂體-性腺軸的發(fā)育，同時(shí)也能延緩骨齡的成熟，改善終身高。本組資料顯示，GnRHa治療6個(gè)月后，BA/CA的值由治療前1.3±0.2下降到1.28±0.15，預(yù)測(cè)成年身高由（152.6±2.6）cm上升到（157.78±2.31）cm。由于GnRHa治療使性激素分泌顯著下降，從而阻抑CPP患兒骨齡增長(zhǎng)，使治療后BA/CA較前下降，實(shí)現(xiàn)CA對(duì)BA的追趕，改善了成年身高。

因此，國(guó)產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球能有效抑制或減緩CCP女童下丘腦-垂體-性腺軸功能的成熟，抑制第二性征的過早發(fā)育；同時(shí)能有效延緩骨齡的增長(zhǎng)速度，改善終身高，是目前治療女童ICCP安全且有效的藥物之一。

通常GnRHa的不良反應(yīng)包括局部疼痛、紅斑、炎癥反應(yīng)和植入部位反應(yīng)等，極少數(shù)患者有過敏反應(yīng)，總體認(rèn)為治療是安全的，也不會(huì)引起或加重肥胖，不損害患者的性腺功能[3]。但國(guó)外就GnRHa治療對(duì)BMI影響的研究尚無定論[7-10]。本次研究顯示治療6個(gè)月后患者BMI較治療前無明顯變化，也未觀察到有明確臨床意義的不良反應(yīng)。隨訪治療6個(gè)月后患兒的子宮和卵巢形態(tài)無差異，可認(rèn)為短期治療對(duì)于CPP患兒的性腺輔助功能無顯著影響，長(zhǎng)期影響尚需進(jìn)一步隨訪。

由于CPP的治療最少需要2年以上才能達(dá)到明確身高獲益，治療效果與療程正相關(guān)。而GnRHa類藥物費(fèi)用較高，患兒家庭的經(jīng)濟(jì)壓力較大。通過本組研究，我們認(rèn)為，使用國(guó)產(chǎn)注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球治療中樞性性早熟可達(dá)到治療療效，并可減少病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有較大的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

但本研究相對(duì)樣本量較少，療程較短，國(guó)產(chǎn)GnRHa藥物的長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)尚有待進(jìn)一步研究。

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