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篇1

[關鍵詞] 卵巢癌；長鏈非編碼RNAs；研究進展；綜述

[中圖分類號] R730 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）08（a）-0028-04

[Abstract] lncRNAs are defined as non-coding RNA of more than 200 nt in length. It is called “junk gene” as the result of no protein-coding potential. With the development of various experimental techniques and the deepening of associated researches， the identity of the junk was corrected. Long non-coding RNAs are emerging as hotspots in the field of functional genomics research after mRNA， microRNA. Recently， with the deepening of research on the ovarian cancer associated with lncRNAs， its mechanism had been understood more clear in gradually which make it possible to become a new marker of ovarian cancer and therapeutic targets in the future， but it will be further explorated to understand clearly. The researches of lncRNAs in ovarian cancer is reviewed in this article， aimed to provide new molecular targets for the study of ovarian cancer invasion and treatment.

[Key words] Ovarian cancer； Long non-coding RNAs； Research progress； Review

卵巢癌是三大婦科惡性腫瘤之一，其發(fā)病部位深藏于盆腔內，并且癥狀隱匿，大部分患者在首次確定病情時已進入到了進展期，其臨床致死率最高，發(fā)病率呈逐年遞增之勢，但病因至今不明。卵巢癌的種類繁多，其中就以上皮性卵巢癌為主。目前，對于已確診的卵巢癌患者，臨床上多采用手術后化療的方式，但因為耐藥現(xiàn)象后期反饋欠佳，總體5年生存率不超過35%[1]。盡管積極給予治療，復發(fā)轉移率仍居高不下，遠期生存率亦不理想。故而，有關卵巢腫瘤的發(fā)病分子機制、早期的協(xié)助診斷、確診后治療方案的選定及后期的隨訪監(jiān)測等相關的一些問題有待被更深入地了解。本綜述歸納了目前為止與卵巢癌相關的lncRNAs較新研究進展。

長鏈非編碼RNAs（Long non-coding RNAs，lncRNAs）是一類長度大于200 nt，缺少特異完整的開放閱讀框（Open reading frame，ORF）且無蛋白質編碼功能的RNA[2]。根據(jù)lncRNA與蛋白編碼基因的位置關系將lncRNA分為5類：正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因間lncRNA和基因內lncRNA[3]。lncRNA的調控機制復雜多樣，在轉錄水平、轉錄后調控、基因組印記、染色質的修飾、剪接調控、細胞周期調控、表觀遺傳學調控中均能發(fā)揮重要作用[4-8]。依據(jù)lncRNA的分子功能可將其分為引導分子、骨架分子、信號分子、誘餌分子4類[9]。本文就近期的lncrnas與卵巢癌的相關研究及取得的進展做些簡要介紹。

1 H19的表達與卵巢癌的相關性

H19基因全長2.5 kb，是在胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）沉默的母源等位基因中表達的印記基因。IGF2的印跡基因的產物H19是卵巢癌領域最早發(fā)現(xiàn)的lncRNA[10]。IGF2印記基因的變化可引發(fā) H19 高表達，變異的IGF2/H19位點在前列腺癌、結腸腫瘤、卵巢腫瘤等多種腫瘤中均被發(fā)現(xiàn)[11]。Dammann等[12]發(fā)現(xiàn)大部分卵巢癌中差異性甲基化區(qū)域（Differentially-methylated region，DMR）出現(xiàn)顯著低甲基化，CTCF[12]（轉錄阻抑物CTCF是CTCF基因編碼的轉錄因子，廣泛存在于真核生物中，與絕緣子的活性相關）結合位點表現(xiàn)出高甲基化，推測在卵巢癌與這些異常變化可能相關。并有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過DNA 甲基化來下調H19的表達，從而抑制腫瘤細胞的遷移浸潤，作用機制與影響 H19/let-7軸中l(wèi)et-7（一種抑癌 Micro RNA）介導的促轉移效應有關[13]。

2 失活特異轉錄物（X inactive specific transcript，XISTX）與卵巢癌的相關性

X1IST基因位于X失活中心（X inactivation center，XIC），“劑量補償”效應使兩性在實際X染色體數(shù)目上維持相同，由X失活中心調控。Xic辨別X染色體數(shù)目的信息和Xist基因，兩者共同作用保證有且僅有一條染色體有活性。根據(jù)Lyon猜想，異染色質即巴氏小體（Barr's body）為失活的X染色體（Inactivated X，Xi）的存在形式。通過對巴氏小體進行染色處理后，即可確認女性體細胞中活性X染色體數(shù)目[14]。2007年Benoit等[15]發(fā)現(xiàn)約50%的卵巢癌細胞株細胞內XIST水平很低，伴巴氏小體缺失。提示XIST丟失致使X染色體無法失活，而致使卵巢腫瘤發(fā)生。2002年Huang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢腫瘤細胞中的XIST RNA表達水平可在化療反應敏感性方面成為一種評估參考。此外，其可能還與卵巢癌的復發(fā)有關。

3 同源異型框基因反義基因間RNA（HOX transcript antisense intergenic RNA）與卵巢癌的相關性

HOTAIR位于12q13.13，由HOX位點轉錄而來，是首個被發(fā)現(xiàn)具有反式轉錄調控作用的lncRNA，據(jù)Marsh等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR基因過表達可促進多種器官腫瘤的轉移。推測可能是通過上皮細胞間質化和基質金屬蛋白酶3（Matrix metallo preteinases，MMP3）、MMP 9的通路來完成的。崔玲等[18]發(fā)現(xiàn)HOTAIR mRNA在低度分化的卵巢癌組織中表達明顯高于中、高分化。據(jù)Qiu等[19]研究顯示，在卵巢癌上皮（Ethernet over cable，EOC）組織中，HOTAIR表達升高，與腫瘤的分期、分型密切相關，并減少了總生存期和無病生存率，可將HOTAIR作為患者評估前兩者的影響因素。下調HOTAIR可使順鉑耐藥的A2780cicR細胞敏感性增加，通過調節(jié)金屬蛋白酶和上皮間質轉化相關基因而被介導是其作用方式之一，HOTAIR有希望作為對抗順鉑耐藥性分子藥物的研發(fā)突破點之一[18]。

4 LncRNA UCA1與卵巢的相關性

2015年王帆等[20]實驗發(fā)現(xiàn)在卵巢癌細胞SKOV3中上調UCA1 RNA的表達，增加細胞的遷移及侵襲能力，而且增加細胞表達MMP2、MMP9蛋白水平。因而認為UCA1 RNA在卵巢癌細胞中發(fā)揮促進侵襲及轉移的作用可能是通過上調MMP2、MMP9表達。此研究可能為阻斷卵巢癌侵襲及轉移提供新的研究路線，為研究卵巢癌侵襲與進展提供新的分子靶點。

5 人卵巢癌特殊轉錄本2（Human ovarian cancer specific transcript 2，HOST2）與卵巢癌的相關性

HOST2定位于10q23.1，有研究表明，HOST2和Clorfl86在上皮性卵巢癌異性高表達，兩者與miR-1266的競爭性結合的結局或在一定程度上導致了上皮性卵巢癌的發(fā)生與進展[21-22]。HOST2調控下的Clorfl96.JAK2.STAT3信號通路可能是Clorfl86+這一細胞亞群生長得以維持的關鍵。HOST2和Clorfl86均有潛力作為新的靶標，用于上皮性卵巢癌的靶向干預治療。

6 LncRNA肺腺癌轉移相關轉錄子1（Matastasis associated lung adenocarcinoma transcript1，MALAT1）與卵巢癌的相關性

LncRNA MALAT1長約8000 nt，2003年被Ping等[23]初次報道，在非小細胞肺癌中表達上調，并與患者的預后相關，后又被證明與肝癌、宮頸癌、膀胱癌及膽囊癌等腫瘤的發(fā)生關系密切[24]。其在卵巢癌中的作用少有研討觸及，據(jù)2014年劉石萍等[25]研究顯示，在體外下調MALAT1表達能夠抑制卵巢癌細胞的增殖和轉移，且下調MALAT1表達還能夠降低卵巢癌細胞的體內增殖，其研究表明MALAT1對卵巢癌有促進作用，具備成為新的卵巢癌治療靶點的潛力。

7母系表達印記基因3（materally expressed gene3，MEG3）與卵巢癌的相關性

MEG3位于14q32.2，在包括卵巢細胞在內的多種正常細胞中表達，然而在多種腫瘤細胞中其啟動發(fā)生甲基化后導致其本身的表達下調或缺失，如腎細胞癌、垂體腺瘤、肝細胞癌等[26]。為了檢測上皮性卵巢癌組織中MEG3啟動子CpG島的甲基化狀態(tài)，探討MEG3啟動子的甲基化狀態(tài)與上皮性卵巢癌臨床病理特征的關系，趙琴等[27]發(fā)現(xiàn)MEG3在上皮性卵巢癌中發(fā)生甲基化改變，MEG3啟動子區(qū)甲基化的發(fā)生率臨床Ⅰ期和Ⅱ期顯著低于Ⅲ期和Ⅳ期，高中分化的低于低分化。得出結論：上皮性卵巢癌組織中存在著MEG3啟動子的甲基化，提示MEG3啟動子異常甲基化可能與上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展相關，并可能與上皮性卵巢癌臨床分期及分化程度有關。

8 Pvt1與卵巢癌的相關性

Tseng等[28]將焦點放在了包含MYC基因，且常在癌癥中表達的一個基因組區(qū)域：8q24。研究小組通過小鼠實驗表明MYC與PVT1的協(xié)動關系。證實PVT1是MYC蛋白的一個關鍵調控因子，這改變了我們理解MYC擴增癌癥的模式。通過將MYC和PVT1解配對，研究人員猜想他們可以阻止癌癥生長，將MYC限制于癌前水平。這將使得PVT1成為潛在控制重要癌基因的一個理想藥物靶點。Tseng等[28]表示現(xiàn)在有兩個主要的方面可供研究：破壞MYC和PVT1之間的關系是否能夠在所有MYC驅動的癌癥中，甚至是不由這一特異的遺傳位點驅動的癌癥中起同樣的作用？PVT1是如何穩(wěn)定或是提高細胞中的MYC的？這一關系將是開發(fā)藥物靶向這一機制的關鍵?！?/p>

其他關于卵巢癌lncRNAs的研究層層推進發(fā)現(xiàn)，越來越多的lncRNAs參與其發(fā)生發(fā)展中，如LSINCT5的過表達[29]，AB073614的過表達[30]，F(xiàn)ALEC的過表達[31]，CDKN2B-AS1[32]的過表達，HOXA11-AS[33]的表達下調，ZNF300P1[34]的表達下調等，但進一步的探索仍有待深入，lncRNAs臨床意義也將更加突顯。

9 小結

全球癌癥領域頂級雜志CA Cancer J Clin 2016年1月25日在線發(fā)表了國家癌癥中心公布的2015年癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，顯示中國2015年卵巢癌預估總數(shù)5.21萬例，死亡數(shù)2.25萬例，針對卵巢癌患者，盡早給予合適治療對病人的預后及其家庭的影響重大。lncRNAs的發(fā)現(xiàn)是中心法則的新補充。盡管人們逐漸認識到lncRNAs在人類正常生理和病理中的重要作用，但在卵巢癌中，對其相關lncRNAs的認識還很局限。人們對卵巢癌發(fā)生發(fā)展的機制仍不夠明了，隨著研究技術的不斷發(fā)展，研究內容的不斷深化，我們預測lncRNAs在未來將會成為卵巢癌的早期診斷、發(fā)生發(fā)展、侵襲以及預后的重要分子之一。

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