導(dǎo)語：曲妥珠單抗藥物臨床研究一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

[摘要]曲妥珠單抗作為靶向藥物的一種，是Her-2基因突變陽性這一人表皮生長因子的特異性抑制劑，它因特異性強，不良反應(yīng)輕微等益處，在Her-2基因突變陽性的乳腺癌患者的治療過程中體現(xiàn)出了較好的治療效果，使患者總體生存率得到延長。本文將從該藥物化學(xué)理化性質(zhì)、化學(xué)藥理作用、化學(xué)作用機制、臨床應(yīng)用四個方面對其在乳腺癌中的研究進展進行論述

[關(guān)鍵詞]曲妥珠單抗；靶向藥物；臨床應(yīng)用；不良反應(yīng)；乳腺癌；Her-2基因突變陽性

1曲妥珠單抗藥物化學(xué)成分理化性質(zhì)及特點

曲妥珠單抗：它是首個以Her-2作為靶點的一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，化學(xué)分子式：C10H14N6O5，分子量：298.25536，其化學(xué)活性成分是曲妥珠單抗，為白色至淡黃色凍干粉末劑。對其采取稀釋的方法配制成無色或淡淡黃色澄清或微乳光顏色的溶液，溶液制作時嚴格遵循無菌操作，配置完畢的溶液可以使用好多次，保證其濃度為21mg/mL，pH值約為6.0。已經(jīng)配備結(jié)束的溶液超過28天后不能應(yīng)用果斷丟棄，禁止繼續(xù)應(yīng)用。供給乳腺癌患者靜脈輸注時應(yīng)用，切記一定禁止靜脈推注或靜脈快速注射防止出現(xiàn)危險。輸注前臨床醫(yī)護人員也應(yīng)先目測觀察有無顆粒產(chǎn)生和變色點異常現(xiàn)象。在輸液過程中對于有自覺不適癥狀的乳腺癌患者應(yīng)及時前去詢問患者給予調(diào)緩輸注輸液速度的同時也應(yīng)格外留意這類患者，以免出現(xiàn)嚴重不良后果。另外這一靶向藥物在配伍時還應(yīng)注意使用聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋未觀察到本品失效。不能拿5%的葡萄糖溶液來配伍，因為其可致使蛋白發(fā)生聚集反應(yīng)。在稀釋液中其含有1.1%苯甲醇的20mL滅菌注射用水(以下稱稀釋液)。溶劑為：滅菌注射用水，包含1.1%苯乙醇作為防腐劑，均為無色液體。其賦形劑包括：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，a,a-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。其次，曲妥珠單抗它是在無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物中國倉鼠卵巢細胞CHO所產(chǎn)生的，在這一個過程中包括特定的殺滅病毒和消滅去除這兩步操作步驟[1]。研究人員們在這一處理階段過程中分別用的是親和色譜法以及離子相互交換兩種方法。

2曲妥珠單抗藥物化學(xué)藥理作用

本藥品主要適應(yīng)癥為Her-2基因突變陽性的早期乳腺癌患者和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。治療Her-2基因突變陽性的早期乳腺癌患者時針對于患者已在外科行手術(shù)切除治療、并采取蒽環(huán)類化學(xué)治療藥輔佐化療和行放射治療之后的單藥輔助治療，或者說是給予多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合環(huán)磷酰胺兩種藥物相結(jié)合的化學(xué)治療方案然后后續(xù)添加本品和白蛋白紫杉醇組合連結(jié)起來輔助更好的為患者治療。另外，治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時作為單一藥物治療該患者在繼往治療過程中已經(jīng)接受過一個或者多種化學(xué)治療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。在應(yīng)用本藥品治療前，一定要進行Her-2檢測，因為Her-2基因突變陽性是一個至關(guān)重要的靶點，通過靜脈輸注給藥。對于乳腺癌患者依然選擇21天一周期的用藥策略，初始采用劑量為8mg/kg，隨后按6mg/kg，輪回期限為21天。后續(xù)繼續(xù)重復(fù)6mg/kg，患者在接受用藥時臨床醫(yī)生工作者應(yīng)嚴格將輸注時間掌握在90分鐘為宜。另外如果患者在第一次用藥時無不良反應(yīng)發(fā)生那么在以后治療過程中臨床醫(yī)生可以將輸注時間掌握在30分鐘?？紤]到曲妥珠單抗具有心臟毒性副作用，建議在準備給患者應(yīng)用前告知乳腺癌患者先行心臟彩超檢查觀測左室射血分數(shù)(LVEF)，并且在治療過程中，也需要動態(tài)密切監(jiān)測[2]。當心臟彩超檢查完畢提示左室射血分數(shù)(LVEF)相對于還未進行治療前絕對值下降≧16%時，停止使用本藥品至少4周，并且囑咐患者每4個星期前往門診做心臟彩超一次，確保乳腺癌患者在積極接受治療過程的同時保證其安全性。

3曲妥珠單抗藥物化學(xué)作用機制

曲妥珠單抗該化學(xué)藥物，它是人類的一種單克隆抗體，可通過結(jié)合細胞外的Her-2鄰膜表面部位來激活一系列的信號傳達通路，進而抑制Her-2依賴性惡性腫瘤細胞的增長繁殖與生存存活，減少正常免疫細胞的凋亡以進一步維持人體免疫調(diào)節(jié)平衡[3]。Her-2是表皮生長因子受體受體酪氨酸激酶家族(EGFR，也稱為Erbb)的成員，位于17q21的c-erbB2基因編碼的有酪氨酸激酶活性的一種跨膜糖蛋白。Erbb受體是發(fā)育中的胚胎和成體組織中細胞增殖和分化的重要介質(zhì)，它們不恰當?shù)募せ顚?dǎo)致乳腺癌的發(fā)展與其嚴重程度息息相關(guān)，Her-2的固定構(gòu)象，類似于配體激活狀態(tài)，并顯示Her-2在沒有直接配體的情況下與其他Erbb受體相互作用捆綁。Erbb受體由約630個氨基酸組成的胞外區(qū)域組成，包含4個氨基酸結(jié)構(gòu)域，分別為兩個結(jié)構(gòu)域單元的串聯(lián)重復(fù)序列、一個膜跨區(qū)和一個胞質(zhì)酪氨酸激酶[4]。配體與細胞外區(qū)結(jié)合，引起受體二聚化和細胞質(zhì)激酶活化，進而導(dǎo)致下游信號通路的自體磷酸化和啟動。當配基與相應(yīng)受體相結(jié)合表達后，酪氨酸激酶也就可能被同源或不同源二聚體來誘導(dǎo)激活發(fā)生作用。HER2受體的胞外部位其他受體格外有所不同，前者有一種類似配基處于活躍狀態(tài)的一種結(jié)構(gòu)形象，在配基基因損傷缺陷的情況下允許其形成二聚體，當受體一旦被啟動，信號傳導(dǎo)通路一系列級聯(lián)反應(yīng)就可促進腫瘤細胞的長大和提高其存活。曲妥珠單抗靶向藥正因本身帶有的抗原具有這種可以特異性相結(jié)合的著位點，可與Her-2受體的胞外近膜區(qū)域結(jié)合，從而防止胞內(nèi)酪氨酸激酶產(chǎn)生活化。其機制主要是通過阻礙Her-2受體二聚體的形成、受體通過內(nèi)部消化作用被破壞增多、抑制胞外部位的脫落而完成。再者，激活自身抗體依賴的細胞毒性效應(yīng)，殺滅腫瘤細胞抑制其活動。另外，本品還可通過下調(diào)血管內(nèi)生長因子，抑制乳腺癌惡性腫瘤內(nèi)組織血管及細胞的倍數(shù)生長。

4曲妥珠單抗治療

Her-2基因突變陽性乳腺癌臨床應(yīng)用乳腺癌是現(xiàn)階段女性同胞中最常見的癌癥，也是目前世界癌癥中導(dǎo)致死亡的主要原因。乳腺癌現(xiàn)在被認為是一種多種擁有屬性的疾病，包括各種生物因素和相關(guān)的臨床結(jié)果。腫瘤細胞中是否有人類表皮生長因子受體-2(Her-2)和激素受體表達決定了治療過程和預(yù)后[5]。從生物學(xué)角度來看，乳腺癌Her-2基因突變陽性的患者，預(yù)后并不可觀，并且更有可能轉(zhuǎn)移[6]。就目前來看Her-2基因突變陽性的女性乳腺癌患者被認為是一種侵襲性亞型的癌癥，具有較高的復(fù)發(fā)率和較差的結(jié)果，但Her-2靶向治療的發(fā)展提供了治療選擇。曲妥珠單抗靶向治療藥物是人源化的單克隆抗體，針對Her-2胞外區(qū)域的不同區(qū)域。在第三階段試驗中，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他賽的聯(lián)合使用，與曲妥珠單抗、安慰劑和多西他賽相比，中位無進展生存期(mPFS；18.7個月，95%CI，17~22)有了顯著改善(12.4個月，10~14；危害率[HR]，0.69；95%CI，0.59~0.81)Her-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(mbc)患者中位生存期(57.1個月vs40.8個月；HR，0.69；0.58~0.82)，無化療或生物治療[7]。在疾病進展過程中，患者可以使用抗體藥物結(jié)合物(ADC)曲妥珠單抗(T-dm1)進行治療，這是標準的二線治療[8]。T-dm1包含3.0~3.6分子的曲妥珠單抗，一種微管抑制劑，通過不分裂的硫醚連接劑與曲妥珠單抗結(jié)合[9]。T-dm1的安全性和有效性已經(jīng)作為二線治療或以后的兩個三期臨床試驗進行了測試[10]。在關(guān)鍵的emilia試驗中，與帕妥珠單抗、拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合用藥相比，T-dm1能顯著改善局部晚期Her-2陽性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的mPFS(9.6個月vs6.4個月；HR，0.65；95%CI，0.55~0.77；p＜0.001)和MOS(30.9個月vs25.1個月；HR，0.68；0.55~0.85；p＜0.001)，并且無新增的不良反應(yīng)出現(xiàn)。這均證明了與繼續(xù)單抗治療相比，雙抗聯(lián)用可在二線治療中有更大的獲益。研究發(fā)現(xiàn)，Her-2這一基本信號通路的啟動可抑制雌激素受體(ER)的表達水平，它在降低表達水平的同時反而增加雌激素受體(ER)的磷酸化作用，即使在缺乏雌激素存在的情況下仍可繼續(xù)運轉(zhuǎn)；而Her-2另一種介導(dǎo)雌激素受體(ER)信號通路激活的方式則是在干擾雌激素受體(ER)與其共抑制子相互作用的情況下，同時招募雌激素受體(ER)的共激活子，從而達到激活ER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄通路的目的[11]。在細胞水平的研究中，學(xué)者們將Her-2靶向阻滯劑轉(zhuǎn)染于對三苯氧胺抵抗的人體中與機體共存的乳腺癌惡性細胞，發(fā)現(xiàn)這種內(nèi)分泌抵抗作用得到了翻轉(zhuǎn)，因此從而證明了Her-2這一傳導(dǎo)通路在乳腺癌細胞產(chǎn)生內(nèi)分泌耐藥性中發(fā)揮了極其重要作用[12]。由此可見，不僅是Her-2基因的過度表達可誘發(fā)形成內(nèi)分泌的耐藥，研究表明雌激素受體(ER)同樣可通過下游信號通路增加Her-2的抗藥性。之所以給予采用內(nèi)分泌藥物支持治療對于身患Her-2分子分型基因突變陽性的乳腺癌患者是因為雌激素受體(ER)信號傳導(dǎo)路徑與Her-2基因突變陽性這一條信號途徑之間存在著錯綜復(fù)雜的作用關(guān)系。而且至關(guān)重要的是，如果研究者們恰在相同統(tǒng)一時間內(nèi)同時阻斷并擾亂雌激素受體(ER)與Her-2相關(guān)的信號途徑，那么就極有可能足以將內(nèi)分泌的藥物治療所造成產(chǎn)生的耐藥特性給完美克服[13]。在現(xiàn)如今的臨床醫(yī)生實際工作當中習慣于采用組合藥物的方式給予乳腺癌人群患者適宜的治療方案。比如說將芳香化酶抑制劑與曲妥珠單抗靶向藥聯(lián)合采納起來治療Her-2基因突變陽性晚期乳腺癌，經(jīng)研究數(shù)據(jù)表明，來曲唑聯(lián)合曲妥珠單抗治療Her-2基因突變陽性晚期乳腺癌的總有效率為26%，臨床收益率為52%；另外，研究人員表示在給予兩組患者曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑片與單用阿那曲唑片治療后，兩種藥物相結(jié)合治療組的臨床總獲益率對于單用一種藥物治療組更具有略勝一籌的效果。臨床上就目前那些已經(jīng)明確確診診斷為Her-2基因突變陽性的乳腺癌女性患者，以曲妥珠單為首要基礎(chǔ)的外加聯(lián)合化學(xué)輔助治療手段無疑依舊是現(xiàn)臨床工作人員們常常選擇的治療方案。第二種治療Her-2基因突變陽性乳腺癌的單克隆抗體，帕妥珠單抗，其關(guān)鍵點在于對于控制并阻礙Her-2基因突變陽性和Her-2基因突變強陽性發(fā)生不同源二聚體化發(fā)揮出了較強的優(yōu)勢性，并且其與曲妥珠單抗之間相互摻和來彌補各對方的不足，兩者之間的相互作用對于Her-2基因突變陽性的女性乳腺癌患者可進一步產(chǎn)生更有效更強大的雙重抑制作用擴大兩者之間共同的優(yōu)勢從而使其對患者的益處發(fā)揮到極致。然而對于患者來說更為可觀的一點是因為帕妥珠單抗的分子結(jié)構(gòu)相對于曲妥珠單抗來講可以說是滄海一粟，其由于分子結(jié)構(gòu)渺小的緣故這就使得可以突破血-腦屏障進行自由順利出入，因此對于那些晚期女性乳腺癌且已有腦轉(zhuǎn)移伴隨癥狀的患者來說是一福音，常常是臨床乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的第一選擇靶向治療化學(xué)藥物。另外針對于那些及早發(fā)現(xiàn)早期就確診Her-2基因突變陽性的乳腺癌患者，帕妥珠單抗仍然備受歡迎選擇此藥給予適當處置同樣獲得了良好一致的評價。研究發(fā)現(xiàn)，對于在早期就確診的Her-2基因突變陽性的乳腺癌女性患者，在確保安全下選擇曲妥珠單抗藥物治療的基礎(chǔ)上輔佐帕妥珠單抗靶向藥臨床療效明顯高于曲妥珠單抗靶向藥物自身或者說曲妥珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇的臨床療效，然而在積極配合臨床醫(yī)生接受治療的患者即使出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)也不至于令人過于緊張擔憂，整體治療效果可見顯著。再者當乳腺癌患者只是單純確診診斷乳腺癌而還未發(fā)生伴隨其他部位的轉(zhuǎn)移比如腦轉(zhuǎn)移時，那么及早給予應(yīng)用帕妥珠單抗這一靶向藥還可以在很大程度上阻斷其向中樞神經(jīng)的蔓延進展，不僅更加顯著的的提高乳腺癌患者的療效而且還可以幫助患者擁有更長遠的生存期限來維持家庭的完整，同時也使患者擁有更好的心態(tài)去接受挑戰(zhàn)并在抗癌路上走的更遠[14]。經(jīng)結(jié)果證實，在不論期別的早晚在自身伴有Her-2基因突變陽性的乳腺癌患者中，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗相輔相成強強聯(lián)合治療方案越來越彰顯著不可逾越的一線地位。

5小結(jié)

現(xiàn)階段，曲妥珠單抗藥物不僅在控制早期乳腺癌惡性腫瘤方面應(yīng)用普遍，而且還用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌等，療效顯著且不良反應(yīng)相對較少?？紤]到曲妥珠單抗具有心臟毒性這個副作用，因此我們在臨床使用過程中不能隨意增加藥物劑量甚至縮短輸注時間。恰當使用曲妥珠單抗是相對安全的，凡事皆具兩面性，藥物亦如此，長期使用曲妥珠單抗也會引發(fā)許多不良并發(fā)癥，目前對于曲妥珠單抗所致的心臟毒性反應(yīng)以及耐藥性還沒有更為有效的篩選和處置方法，因此對乳腺癌患者要進行及時個體化密切關(guān)注和監(jiān)護。由此可見，曲妥珠單抗在臨床實際應(yīng)用中充分發(fā)揮重大作用的同時還仍需專家學(xué)者們進一步探索研究，避免耐藥性的過早產(chǎn)生及不良反應(yīng)的發(fā)生，以期進一步更好的指導(dǎo)臨床。

作者：何新梅 劉媛媛 單位：佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院放化療科